Болезнь Альцгеймера: обнаружен защитный механизм мозга

Ученые из UCLA Health и UC San Francisco установили причину накопления вредоносного белка в некоторых клетках мозга. Именно эти клетки и запускают болезнь Альцгеймера. Токсичный белок называется тау-белком. Полученные результаты объясняют почему некоторые нейроны живут дольше.

Исследование основывалось на передовой методике генетического скрининга с использованием CRISPR в выращенных в лаборатории человеческих нейронах, пишет xrust. Цель заключалась в картировании внутренних систем, контролирующих накопление тау-белка в клетках головного мозга.

Когда тау-белок образует скопления, он повреждает и в конечном итоге убивает нейроны, способствуя развитию таких заболеваний, как лобно-височная деменция и болезнь Альцгеймера. Тау-белок является наиболее распространенным белком, который, как известно, агрегирует при нейродегенеративных заболеваниях, однако ученые долгое время ломали голову над тем, почему одни нейроны более уязвимы, чем другие.

Скрининг с использованием CRISPR выявил систему очистки белка Тау

Результаты показывают, что активизация этого естественного механизма очистки может лечь в основу новых методов терапии нейродегенеративных заболеваний, которыми страдают миллионы американцев и для которых до сих пор нет эффективных методов лечения.

В экспериментах с использованием нейронов, полученных из человеческих стволовых клеток, исследователи отключали отдельные гены, чтобы посмотреть, как каждый из них влияет на скопление токсичного тау-белка. Из более чем 1000 генов, выявленных в ходе скрининга, ген CRL5SOCS4 выделялся среди прочих. Он работает, прикрепляя химические маркеры к тау-белку, сигнализируя механизму переработки клетки о необходимости его уничтожения.

При исследовании мозговой ткани людей с болезнью Альцгеймера исследователи обнаружили, что нейроны с более высоким уровнем компонентов CRL5SOCS4 с большей вероятностью выживали, несмотря на накопление тау-белка.

Митохондриальный стресс и вредный фрагмент белка Тау

Исследование также выявило неожиданную связь между проблемами митохондрий и токсичностью тау-белка. Митохондрии выполняют функцию генераторов энергии в клетке. Когда исследователи нарушили работу этих энергопроизводящих структур, клетки начали вырабатывать специфический фрагмент тау-белка размером около 25 килодальтон. Этот фрагмент очень близок к биомаркеру, обнаруженному в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера, известному как NTA-тау.

Этот фрагмент тау-белка, по-видимому, образуется, когда клетки подвергаются окислительному стрессу, который часто встречается при старении и нейродегенеративных заболеваниях, — заявили ученые. Они обнаружили, что этот стресс снижает эффективность протеасомы, клеточной системы переработки белков, в результате чего она неправильно обрабатывает тау-белок.

Лабораторные эксперименты показали, что этот измененный фрагмент тау-белка изменяет способ группирования тау-белков, что может влиять на прогрессирование заболевания.

Вывод

Полученные результаты открывают несколько потенциальных терапевтических направлений. Повышение активности CRL5SOCS4 может помочь нейронам более эффективно удалять тау-белок. В то же время защита протеасомы в периоды клеточного стресса может уменьшить образование вредных фрагментов тау-белка.