Прорыв в иммунотерапии: новый препарат уничтожает опухоли по всему телу

Более двух десятилетий ученые исследовали группу противораковых препаратов, известных как антитела-агонисты CD40. Ранние эксперименты предполагали, что эти методы лечения могут сильно активировать иммунную систему и помочь ей уничтожать раковые клетки. Однако результаты на людях оказались неутешительными. Клинические испытания показали лишь умеренную эффективность, а препараты часто вызывали серьезные побочные эффекты, пишет xrust. Однако, сегодня пришли хорошие новости.

В 2018 году исследователи под руководством Джеффри В. Раветча из Рокфеллеровского университета сообщили о потенциальном прорыве, напоминает sciencedaily. Команда переработала антитело-агонист CD40, чтобы повысить его эффективность при одновременном снижении вредных побочных эффектов. В своей работе они использовали специальных мышей, иммунные механизмы которых имитировали человеческие. Результаты оказались обнадеживающими – терапия может быть более эффективной у людей при другом способе введения.

Следующим шагом стало тестирование препарата на пациентах

Результаты первой фазы клинических испытаний модифицированного препарата под названием 2141-V11 были опубликованы в журнале Cancer Cell. Среди 12 участников исследования опухоли уменьшились у шести пациентов. У двух из этих пациентов наблюдалась полная ремиссия, то есть раковые заболевания полностью исчезли.

Исследователи также заметили нечто необычное. Лечение повлияло не только на опухоли, в которые был введен препарат. Опухоли, расположенные в других частях тела, также уменьшились в размерах или были уничтожены иммунными клетками.

Как работает модифицированное антитело CD40

CD40 — это рецептор, расположенный на поверхности некоторых клеток и принадлежащий к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО). Эти рецепторы в основном присутствуют на иммунных клетках. При активации CD40 подает сигнал иммунной системе к более сильному ответу, способствуя запуску противоопухолевого иммунитета и генерации Т-клеток, нацеленных на раковые клетки.

В 2018 году команда Раветча разработала антитело 2141-V11 при поддержке Фонда терапевтических разработок Рокфеллера, основанного попечителем Джулианом Робертсоном и продолженного Фондом семьи Блэк. Переработанное антитело прочно связывается с человеческими рецепторами CD40 и было модифицировано для улучшения перекрестного связывания путем взаимодействия со специфическим Fc-рецептором. Лабораторные исследования показали, что новая конструкция примерно в 10 раз эффективнее в запуске иммунной атаки против опухолей.

Исследователи также изменили способ введения препарата. Традиционно терапия с использованием рецепторов CD40 проводилась внутривенно. Поскольку рецепторы CD40 присутствуют по всему организму, многие здоровые клетки поглощали бы препарат, что приводило бы к токсическим побочным эффектам. Вместо этого команда вводила препарат непосредственно в опухоли.

Эти результаты заложили основу для клинического исследования первой фазы, целью которого было определение безопасной начальной дозы и лучшее понимание того, как терапия действует на пациентов.

У некоторых пациентов опухоли исчезают

В исследовании приняли участие 12 человек с различными типами метастатического рака, включая меланому, почечно-клеточную карциному и различные формы рака молочной железы. Ни у одного из участников не наблюдалось серьезных побочных эффектов, ранее связанных с препаратами, воздействующими на CD40.

У шести пациентов наблюдалось уменьшение размеров опухолей по всему телу. У двух пациентов был достигнут полный ответ на лечение, то есть все обнаруживаемые раковые клетки исчезли.

У двух пациенток, у которых рак исчез, была меланома и рак молочной железы соответственно. Оба вида рака известны своей агрессивностью и склонностью к рецидивам.

«У пациентки с меланомой были десятки метастатических опухолей на ноге и стопе, и мы ввели препарат только в одну опухоль на бедре», — говорит Раветч. «После нескольких инъекций в эту одну опухоль все остальные исчезли. То же самое произошло с пациенткой с метастатическим раком молочной железы, у которой также были опухоли на коже, в печени и легких. И даже несмотря на то, что мы ввели препарат только в опухоль на коже, мы увидели, как исчезли все остальные опухоли».

Иммунные клетки трансформируют микроокружение опухоли

Образцы, взятые из пролеченных опухолей, показали, насколько сильно отреагировала иммунная система. «Мы были весьма удивлены, увидев, что опухоли наполнились иммунными клетками, включая различные типы дендритных клеток, Т-клетки и зрелые В-клетки, которые образовали скопления, напоминающие лимфатический узел», — говорит Осорио. «Препарат создает иммунную микросреду внутри опухоли и, по сути, заменяет опухоль этими третичными лимфоидными структурами».

Эти структуры, известные как третичные лимфоидные структуры (ТЛС), часто связаны с лучшими результатами лечения рака и более выраженным ответом на иммунотерапию. Исследователи также обнаружили TLS в опухолях, в которые препарат не вводился напрямую. «Как только иммунная система идентифицирует раковые клетки, иммунные клетки мигрируют в неинъецированные участки опухоли», — объясняет Осорио.

Более масштабные исследования направлены на улучшение иммунотерапии рака

Обнадеживающие результаты привели к проведению дополнительных клинических испытаний. Группа Раветча в настоящее время сотрудничает с учеными из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг и Университета Дьюка для дальнейшей оценки эффективности терапии.

В настоящее время проводятся клинические испытания фазы 1 и фазы 2 препарата 2141-V11 против нескольких трудноизлечимых видов рака, включая рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и глиобластому. В этих исследованиях принимают участие около 200 пациентов.

Исследователи надеются, что более масштабные испытания позволят выяснить, почему одни пациенты реагируют на лечение, а другие нет, и как можно улучшить показатели эффективности.